Статья: ФОРМИРОВАНИЕ ТКАНЕИНЖЕНЕРНОЙ КОНСТРУКЦИИ ХРЯЩА НА ОСНОВЕ МИКРОЧАСТИЦ ДЕЦЕЛЛЮЛЯРИЗОВАННОГО ХРЯЩА В ПЕРФУЗИОННОМ БИОРЕАКТОРЕ (2025)

В данной работе мы исследовали изменения гормональной регуляции стволовых клеток жировой ткани человека при старении и то, как эти изменения ассоциированы с адипогенной дифференцировкой этих клеток. В качестве объекта изучения гормональной регуляции использовали постнатальные стволовые клетки жировой ткани — мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК). Мы показали, что как МСК с индуцированным репликативным старением, так и МСК, полученные от пожилых доноров, обладают сниженным адипогенным потенциалом, также у этих клеток нарушены механизмы регуляции адипогенной дифференцировки при действии норадреналина и серотонина. Изучение внутриклеточных сигнальных каскадов позволило установить, что при старении в МСК проявляется пониженная активация как цАМФ-зависимых, так и фосфоинозитид/ кальций-зависимых сигнальных каскадов. Кальциевые ответы на стимуляцию норадреналином и серотонином оказались отложенными во времени в МСК с индуцированным репликативным старением. Таким образом, старение приводит к снижению регуляторного воздействия гормонов-регуляторов на адипогенную дифференцировку МСК человека.

T-кадгерин (также в литературе используются названия cadherin 13, H-cadherin ( heart) и белок, кодируемый геном CDH13) является многофункциональным белком, играющим ключевую роль в регуляции метаболизма, адипогенеза и канцерогенеза. В обзоре приведены и сформулированы современные представления о структуре и функциях T-кадгерина, его взаимодействии с лигандами, адипонектином и липопротеинами низкой плотности (ЛНП). Особое внимание уделено анализу роли T-кадгерина в адипогенной дифференцировке мезенхимальных стромальных/стволовых клеток (МСК), а также влиянию T-кадгерина на процессы накопления липидов и поддержания метаболического гомеостаза. Высказано предположение о том, что T-кадгерин может выступать в качестве сенсора метаболических сигналов, регулируя баланс между адипогенезом и активацией стволовых/прогениторных клеток, что важно для поддержания клеточного гомеостаза жировой ткани.

В контексте онкологических заболеваний T-кадгерин функционирует как потенциальный опухолевый супрессор. Потеря экспрессии T-кадгерина характерна для многих типов рака, включая рак молочной железы, легких и колоректальный рак. Снижение уровня T-кадгерина может быть связано с гиперметилированием промотора гена CDH13 или потерей гетерозиготности. T-кадгерин может также опосредовать защитное действие адипонектина, который обладает онкосупрессивными свойствами. Нарушение баланса между адипонектином и ЛНП при ожирении и метаболическом синдроме может способствовать развитию онкологических заболеваний.

Таким образом, T-кадгерин может опосредовать взаимосвязь процессов ожирения и канцерогенеза. Способность T-кадгерина регулировать адипогенез и взаимодействовать с лигандами, влияющими на метаболизм в целом, делает его перспективной мишенью для дальнейших исследований. Понимание молекулярных механизмов участия T-кадгерина в этих процессах может открыть новые подходы к лечению ожирения и связанных с ним онкологических заболеваний.

Регенеративная медицина является бурно развивающейся областью биомедицины, направленной на восстановление поврежденных тканей и органов. Перспективные направления исследований включают создание искусственных органов, разработку биоматериалов, персонализированную медицину при сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических заболеваниях, сахарном диабете и многих других патологиях. Однако существенным препятствием на пути широкого внедрения регенеративной медицины в клиническую практику являются проблемы, связанные с иммунологическими реакциями, этическими вопросами и масштабированием технологий.

Использование стволовых клеток (СК), выделяемых ими органелл, в том числе малых внеклеточных везикул (мВВ), биологически активных соединений является альтернативным методом для лечения заболеваний, в терапии которых существующие традиционные методы лечения малоэффективны. Клеточная терапия на основе мезенхимальных, эмбриональных, нейральных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток рассматривается как перспективный подход в лечении нейродегенеративных заболеваний, распространенность которых растет в связи с увеличением продолжительности жизни населения. Интерес к трансплантации мВВ объясняется не только их малыми размерами по сравнению с клетками, что облегчает их распространение в организме реципиента, но и сходством эффектов с действием материнских клеток. В данном обзоре приведены экспериментальные данные по анализу использования СК и их продуктов для терапии и профилактики нейродегенеративных заболеваний.

На протяжении всей жизни клеточные компоненты тканей и органов нуждаются в своевременном обновлении и восстановлении после серьезных повреждений. Эту функцию выполняют стволовые клетки, которые во взрослом организме регулируются специфическим микроокружением, называемым нишей стволовых клеток. Нарушение функции ниши может приводить к утрате целостности и дисфункции ткани. Показано, однако, что ниша стволовой клетки способна к частичному восстановлению. Значительный вклад в этот процесс вносят мультипотентные мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК), которые обнаружены в различных нишах тканеспецифичных стволовых клеток, где они участвуют в поддержании и восстановлении поврежденных ниш, предположительно за счет секреции широкого спектра факторов, комплекс которых называется секретомом, вовлеченных в регуляцию репарации и регенерации тканей. Использование секретома клеток, в частности МСК, в качестве продуктов для регенеративной медицины лежит в основе активно развивающегося нового направления клеточной терапии, так называемой «клеточной терапии без клеток» (cell-free cell therapy).

Недавно в РФ было впервые инициировано регуляторное клиническое исследование оригинального биологического лекарственного препарата «МедиРег»® на основе секретома МСК человека, разработанного и произведенного в МГУ имени М. В. Ломоносова, который предназначен для лечения тяжелых нарушений сперматогенеза за счет стимуляции восстановления поврежденной ниши сперматогониальных стволовых клеток. В данном коротком сообщении на примере препарата «МедиРег»® обсуждаются ключевые особенности разработки и доклинических исследований биологических препаратов на основе секретома МСК человека и перспективы их трансляции в клиническую практику.